Kakashi spiega ad Itachi che il suo clan è tenuto sotto stretta sorveglianza da quando, sei anni prima, la Volpe si scatenò su Konoha, provocando ingenti danni e creando sospetti proprio sullo stesso clan, che a detta di Danzo, avrebbe potuto controllare il cercoterio grazie alle loro abilità oculari, ma Itachi risponde che è consapevole di tutto ciò.  Intanto Shisui, dopo aver fermato Ao e alcuni shinobi della Nebbia, chiede a Sarutobi di tenere sotto controllo il suo clan e in particolar modo Fugaku, per evitare futuri contrasti e un possibile colpo di stato, rivelando lo scopo della sua missione solo ad Itachi, suo amico fraterno

Kakashi incontra Gai, il quale vorrebbe entrare negli ANBU, ma sia il Terzo Hokage che Danzo dicono che non possiede le qualità per farlo; viene invece scelto un giovane ragazzo del clan Uchicha: Itachi, che nonostante la giovane età, possiede già un grande potenziale. Sarutobi ordina quindi, sotto consiglio di Danzo, a Kakashi e Itachi di seguire segretamente Gai e altri tre ninja, mandati in missione per uno scambio di pergamene con il Paese del Legno. Arrivati al punto d'incontro, Gai si accorge che lo scambio di pergamene è in realtà una messa in scena da parte degli ANBU del Paese del Legno che attaccano i ninja della Foglia ma vengono sconfitti dopo un breve combattimento e, come aveva ordinato Danzo, vengono uccisi. Gai, esterrefatto, si rende conto di non essere portato per essere un ANBU, sostenendo però che non lo sia neanche Kakashi, il quale afferma al giovane Itachi che non permetterebbe mai che un amico venga ucciso. Successivamente il ninja-copia si scusa con Gai per quello che è successo durante la missione, mentre durante una riunione del clan Uchicha, Fugaku, il padre di Itachi, ribadisce che suo figlio è entrato negli ANBU per tenersi in stretto contatto con l' Hokage e ricevere, quindi, informazioni importanti sul futuro della Foglia e del suo clan.

Kinoe e Kakashi si apprestano ad uscire da covo ma vengono attaccati da un gigantesco serpente appartenente a Orochimaru che, però, viene sconfitto grazie al Mille Falchi del giovane ninja-copia, il quale viene poi portato da Kinoe al riparo dal gas velenoso emanato dal serpente stesso. Qui il giovane ANBU inietta a Kakashi una specie di sonnifero e si appresta a estrargli lo Sharingan, ma capendo di non riuscire a farlo, lascia un messaggio nel quale afferma che considera il suo compagno come un vero amico, e così torna da Danzo dichiarando il suo ritiro dalla missione.

Danzo Shimura ordina a Kinoe e Kinoto, due membri della Radice, di recuperare lo Sharingan di Kakashi, per sostituire il suo occhio destro che sta lentamente perdendo la vista. Nel frattempo, Yugao Uzuki trova e avvisa Kakashi riguardo la sua convocazione al cimitero del villaggio da parte del Terzo Hokage; il ninja si reca sul posto, dove gli viene affidata una missione di notevole importanza: indagare in uno dei nascondigli di Orochimaru. Nei pressi del nascondiglio, Kakashi incontra Kinoe, che inizialmente lo aiuta, per poi rivelare al compagno la sua vera missione affidatagli da Danzo. I due ninja della Foglia iniziano un duro scontro, tuttavia Kakashi è riluttante di uccidere un proprio compagno, nonostante Kinoe riveli ch'egli ha presumibilmente ucciso un suo amico. In un impeto d'ira, Kakashi blocca Kinoe a terra e si prepara a colpirlo con la sua tecnica devastante: il Mille Falchi. Tuttavia le parole di Kakashi vengono capite da Kinoe, che ricorda il suo passato: l'introduzione all'interno della Radice mentre si rassegnava al suo destino, ricordi che lo portano a dire a Kakashi che se vuole può ucciderlo. Per tutto il tempo, un essere misterioso osserva di nascosto i due giovani ninja.

Tenzo e Yukimi scappano inseguiti da Kakashi, il quale ripete che la ragazza è fondamentale per la cattura di Orochimaru, mentre Tenzo ricorda, tramite alcuni flashback, il periodo in cui fu soggetto ad esperimenti insieme ad un'altra ragazzina, che però non era sopravvissuta anche a causa dell'impossibilità di quest'ultimo di aiutarla. Dopo un breve inseguimento, il giovane ninja-copia decide di usare il Taglio del Fulmine per fermare i due ragazzini, ma rimane nuovamente frastornato dal ricordo della morte di Rin, riuscendo solo a colpire lievemente Yukimi. Tenzo così ingaggia un combattimento con quest'ultimo chiedendogli il motivo per cui Orochimaru sia interessato a lei e Kakashi risponde che Gotta, prima di morire, gli abbia confessato che il Ninja Supremo necessita del suo sangue per imparare la tecnica per trasformare il corpo in fumo e, quindi, fuggire più facilmente dal paese del Fuoco. Yukimi intanto ricorda quando Orochimaru salvò il suo clan ormai decimato, e portò via con sé il fratellino Tenzo con la speranza di dare allo stesso clan un futuro migliore, sebbene ciò comportasse dei sacrifici. La ragazza così, decide di tornare al covo dove incontra Orochimaru che dopo avere sterminato il resto del clan, è intenzionato a prendersi il suo sangue e, dopo un breve inseguimento, riesce, seppur contrastato da Kakashi e Tenzo sopraggiunti sul posto, a fuggire; grazie però all'aiuto di Pakkun i due giovani shinobi trovano il Ninja Supremo il quale però ancora una volta riesce a scappare lasciando Yukimi in fin di vita che però viene salvata grazie all'intervento di Tenzo e dal fumo rimasto dei membri del clan che riescono, tramite una tecnica, a ricreare il corpo disperso della ragazza formando un albero. Yukimi decide così di separarsi da Tenzo e intraprendere la sua strada ed il giovane shinobi finalmente comprende di essere riuscito a proteggere qualcuno di importante.

Kawaki decide di aspirare a diventare proprio come il suo nuovo padre adottivo, dopo aver ascoltato Kurama e per realizzare il suo sogno decide di cooperare con Boruto con il fine di sconfiggere l'Organizzazione Kara

Minato era un ninja del Villaggio della Foglia, Quarto Hokage, marito di Kushina Uzumaki, padre di Naruto Uzumaki e il nonno paterno di Boruto e Himawari e Nonno paterno adottivo di Kawaki. E' famoso per aver inventato il Rasengan.

Mediaset ha annunciato tramite promo che i nuovi episodi di Naruto Shippuden andranno in Onda su Italia  2 alle 21 il 26 Maggio, partendo dalla puntata 349. La nuova voce italiana di Hashirama sarà quella del rapper Shade.

Kakashi entra nel covo del clan Iburi, ma viene immediatamente scoperto e dopo un breve combattimento viene sconfitto e preso in ostaggio da Kinoe, il quale scopre che il giovane ninja-copia sta cercando di fermare Orochimaru, diretto proprio nel covo del clan. A questo punto anche Kinoe afferma che per ordine di Danzo deve assolutamente fermare il ninja traditore prima che lasci il Paese del Fuoco, ma le sue parole vengono interpretate come un tradimento da parte del clan che attacca i due giovani Shinobi; interviene però Yukimi, che li porta in salvo dirigendosi verso l'uscita segreta, dove però grazie alla sua tecnica principale si impossessa del corpo di Kinoe, fuggendo e lasciando Kakashi a fronteggiare Gotta, il capo del clan. Yukimi, quindi, riesce per la prima volta a vedere il mondo esterno e la città adiacente al loro covo e qui Kinoe gli rivela che anche lui in passato è stato soggetto di esperimenti; intanto Kakashi, dopo aver sconfitto Gotta grazie anche al punto debole del suo clan, ovvero il vento, viene a sapere proprio da quest'ultimo che a Orochimaru serve Yukimi per sopravvivere e che verrà nel loro covo solo per questo motivo: il giovane ninja-copia allora, dopo aver raggiunto i due ragazzini, spiega a Kinoe che devono assolutamente tornare al loro nascondiglio perchè Yukimi è fondamentale per riuscire a fermare il Ninja Supremo. Kinoe però rifiuta e scappa con quest'ultima, affermando di chiamarsi Tenzo. Nel frattempo, Orochimaru, ferito gravemente, raggiunge il covo del clan Iburi.

Danzo viene avvertito da un suo subordinato che Sarutobi ha scoperto il nascondiglio e quindi tutti gli esperimenti di Orochimaru, e che sta combattendo contro quest'ultimo insieme a due membri ANBU: così decide di mandare in aiuto del Ninja Supremo il ragazzino in grado di utilizzare l'Arte del Legno, del quale viene rivelato il nome: Kinoe. Intanto nello scontro ha la meglio Orochimaru anche per via della negligenza del suo ex maestro, che provando quasi compassione per il suo allievo, lo lascia scappare. Uscito dal covo, il Ninja Supremo si scontra con Kakashi sul quale riesce almeno inizialmente ad avere la meglio, ma viene successivamente ferito gravemente da una carta bomba messa segretamente da Sarutobi in uno dei suoi serpenti. Sebbene ferito, Orochimaru riesce a fuggire anche perchè neanche Kakashi, impaurito dal suo sguardo, riesce a dargli il colpo di grazia. Successivamente Sarutobi ordina ai suoi membri ANBU di catturare il suo ex allievo prima che lasci il Paese del Fuoco. Intanto Kinoe, arrivato nel punto dove dovrebbe incontrarsi con Orochimaru, si imbatte in alcuni membri del clan Iburi, i quali vivono dentro un albero cavo a causa della loro tecnica principale, ovvero quella di tramutare il loro corpo in fumo. Kinoe consegna un messaggio da parte di Danzo e asserisce di doversi incontrare con Orochimaru proprio nel loro nascondiglio ed il clan, essendo riconoscente al Ninja Supremo, decide di assecondare ragazzino. Kinoe, dopo essersi levato la maschera, viene riconosciuto da una ragazzina di nome Yukimi come Tenzo, ovvero il fratellino scomparso anni prima. Dopo averlo portato nel cimitero del loro clan, Yukimi decide di portarlo nel suo posto preferito, ovvero in una parte dell'albero dove si possono sentire le voci esterne: infatti loro, a causa della loro tecnica, non possono uscire dal loro nascondiglio perchè rischierebbero di disperdersi a causa del vento. Kakashi intanto arriva proprio davanti al loro covo, e alcuni membri del clan, sentendo la presenza di qualcuno avvicinarsi, si preparano all'attacco. 

Kakashi continua ad avere incubi ricorrenti su Rin ed inoltre si interroga su come quel ragazzino che fa parte degli ANBU sia in grado di usare l'Arte del legno. Si reca quindi segretamente in una stanza del palazzo dell'Hokage per raccogliere informazioni su questa tecnica, ma viene scoperto proprio da Sarutobi, il quale spiega al giovane ninja che il Primo Hokage Hashirama Senju fu l'unico shinobi in grado di padroneggiare l'Arte del legno e fu proprio grazie a questa abilità che riuscì a sconfiggere il suo rivale Madara e a controllare la Volpe a Nove code.

Dopo essere entrato negli ANBU, a Kakashi vengono assegnate numerose missioni dove, nonostante la giovane età, mostra una grande sicurezza e freddezza, sopratutto nello scontro con alcuni ninja della Roccia. Minato decide, allora, di assegnargli una missione speciale che consiste nel sorvegliare Kushina dato l'imminente gravidanza di quest'ultima che doveva assolutamente rimanere segreta almeno fino a parto avvenuto. Kakashi decide di rivelare l'imminente nascita del figlio del suo maestro solo a Rin e, quindi, si reca davanti alla sua tomba, ignaro che Obito lo stia spiando. La sera del parto quest'ultimo evoca la Volpe a Nove code con lo scopo di distruggere il villaggio, ma essa verrà poi sigillata in Naruto grazie al sacrificio di Minato e Kushina. Sarutobi, quindi, riprende il ruolo di Hokage mentre Kakashi, sotto consiglio di Danzo, decide di diventare un suo subordinato insieme ad un ragazzino in grado di usare l'Arte del legno.

Kakashi dopo aver sognato il momento in cui Rin muore per mano sua si sveglia di soprassalto, dimostrando di essere ancora estremamente sconvolto e addolorato per l'azione che ha compiuto. 

Kawaki ha perso il suo braccio nello scontro temporaneo con Delta, così riceve da Katasuke per ordine di Naruto un braccio prostatico che si muove grazie al chakra di Naruto e di fronte alla generosità di Naruto Kawaki gli fa la richiesta di imparare dal suo nuovo padre adottivo le arti magiche, mentre nel covo dei Kara Delta informa Jigen che Boruto è il recipiente di Momoshiki la puntata finisce in cui Jigen si mette a sorridere per la gioia.

Delta mostra a Naruto che con lei le arti magiche non funzionano su di perché il suo corpo fatto di tecnologie ninja è in grado di assorbire tutte le arti magiche.La puntata finisce in cui Delta non riesce più ad assorbire il chakra immenso di Naruto e le viene un sovracarico e il suo corpo va in tilt e poco dopo il suo drone fuoriesce di nuovo dalla sua schiena e torna al nascondiglio dei Kara.