Sasuke, attraverso un flashback, rievoca lo sterminio della sua famiglia (il clan Uchiha) causata da Itachi. Egli riesce a trovare Naruto mentre sta per essere rapito da Itachi e Kisame. Finalmente Sasuke ha la possibilità di realizzare il suo sogno: uccidere il proprio fratello. Itachi, dopo aver bloccato facilmente il Mille Falchi di Sasuke, gli spezza un polso e, prima che la situazione possa degenerare, arriva Jiraiya in difesa di Naruto e Sasuke.

Sasuke vuole ad ogni costo vendicarsi ed intraprende un duello contro suo fratello, ma presto verrà sopraffatto dalla tecnica della luna insanguinata dello Sharigan ipnotico. Prima che la situazione degeneri, Jiraiya interviene con la tecnica della prigionia della bocca di rospo, ma Itachi e Kisame riescono a scappare grazie ad una mossa di Itachi che viene usato grazie allo Sharingan Ipnotico, una fiamma nera che incenerisce perfino lo stomaco del rospo che sputa fuoco cioè l'Amaterasu. Itachi è stato il primo a uscire vivo da lì. Viene presentata per la prima volta Tsunade Senju.

Naruto e Jiraiya si rimettono alla ricerca di Tsunade, soprannominata la sanguisuga (leggendaria babbea in originale). Jiraiya, inoltre, cerca di insegnare a Naruto una nuova tecnica.

Mentre Jiraiya si diverte, Naruto continua i suoi allenamenti per imparare la nuova tecnica.

Finalmente Naruto completa la seconda prova per acquisire la nuova tecnica. Intanto, anche Orochimaru e Kabuto sono sulle tracce di Tsunade.

Orochimaru e Kabuto trovano Tsunade e le propongono un accordo. Naruto e Jiraiya sono, invece, ancora alla ricerca della donna.

Orochimaru e Kabuto danno una settimana di tempo a Tsunade per pensare alla proposta. La sera stessa Jiraiya e Naruto trovano, finalmente, Tsunade in una bettola: il rapporto fra Naruto e Tsunade è da subito "esplosivo" a causa di un insulto della donna agli Hokage e così Naruto, per cercare di battere la donna che, con un solo dito, riesce a farlo volare via, usa la nuova tecnica non completamente acquisita.

Viene finalmente svelato da Tsunade il nome della tecnica che Naruto sta imparando da Jiraiya: il Rasengan (tecnica del Quarto Hokage). Naruto, prosegue gli allenamenti di preparazione alla sfida lanciata da Tsunade, imparare il Rasengan in una settimana, che intanto rievoca il suo passato.

Il tempo concesso da Orochimaru a Tsunade è scaduto. Intanto, Jiraiya, Naruto e Shizune, che ha informato i due ninja della proposta di Orochimaru, fanno di tutto per fermare Tsunade.

Ha inizio lo scontro fra Tsunade e Kabuto. Infine, Naruto, Jiraiya e Shizune arrivano in aiuto della donna.

Tsunade è fuori combattimento a causa della sua fobia per il sangue. Intanto Jiraiya, anche se ancora stordito dal sonnifero di Tsunade, combatte contro Orochimaru. Kabuto mette fuori combattimento Shizune, arrivata in soccorso di Tsunade. Rimane solo Naruto a contrastare Kabuto con la sua nuova tecnica acquisita sfruttando una sua copia che può usare entrambe le mani per creare su una delle sue il Rasengan!

Il Rasengan di Naruto va a segno ma Kabuto, pur subendo il colpo, riesce a tagliare un muscolo cardiaco a Naruto. Il ragazzo versa in condizioni tragiche e Tsunade cerca in ogni modo di curarlo. Intanto Orochimaru, capisce che Naruto rappresenterebbe un serio pericolo se cadesse nelle mani dell'organizzazione Alba. Decide dunque di ucciderlo. Tsunade, viste le intenzioni di Orochimaru e superata la fobia del sangue, cerca in ogni modo di proteggere Naruto privo di sensi, da Orochimaru.

Il combattimento ha inizio: Jiraiya evoca Gamabunta, Tsunade Katsuyu (lumaca gigante) e Orochimaru Manda (serpente gigante). Orochimaru, ha la peggio e dopo una sequenza di colpi devastanti di Tsunade, è costretto a battere in ritirata.

Sulla strada verso Konoha, Naruto, Tsunade, Jiraiya e Shizune si fermano alle terme. Naruto fa la conoscenza dei fratelli Akagi, inviati in missione per recuperare un credito da Tsunade. I due resteranno esiliati dal loro paese fino a quando non rientreranno in possesso dei soldi della donna. Naruto decide di aiutarli nell'audace impresa.

Finalmente i 4 arrivano a Konoha. Tutto è pronto per la cerimonia d'incoronazione del Quinto Hokage e tutti sono felici tranne Konohamaru. Tsunade, usando i suoi poteri medici, riesce a guarire Sasuke e Kakashi (vittime della tecnica della Luna Insanguinata usata da Itachi), ma fallisce con Rock Lee. Intanto gli altri Genin della foglia sono impegnati negli allenamenti.

Konohamaru, il nobile nipote del Terzo Hokage, ha occupato lo studio dell'Hokage, perché vuole impedire l'insediamento di Tsunade. La donna, invece è impegnata a trovare un modo per aumentare le probabilità di successo dell'intervento chirurgico di Rock Lee.

Rock Lee compie un viaggio nei ricordi insieme al maestro Gai per trovare la forza e le motivazioni per sottoporsi all'intervento. Intanto, Tsunade viene ufficialmente insignita del titolo di Quinto Hokage.

Naruto, Sakura e Sasuke cercano di scoprire qual è il motivo per cui il maestro Kakashi copre il suo volto con una maschera.

Il Quinto Hokage assegna una nuova missione al Team 7 (escluso Kakashi impegnato in un'altra missione). Naruto, Sasuke e Sakura non sanno i dati precisi della missione. Arrivati al paese del tè incontrano un ragazzo Idate Morino, podista del clan Wasabi, poi scoprono che lo dovranno proteggere poiché è impegnato nella grande corsa di Todoroki: gara senza regole ed esclusioni di colpi.

Il team 7 continua a seguire il giovane podista per proteggerlo dagli attacchi del clan Wasaragi. Idate riesce ad avere un vantaggio sul suo avversario, usando una scorciatoia per l'attraversata sul mare. Durante la navigazione, Naruto, Sasuke e Sakura devono scontrarsi con tre shinobi inviati dal clan Wasaragi.

I genin del paese della Pioggia non si danno per vinti e, anche in mare, continuano il combattimento con il team 7. Intanto Idate, una volta raggiunta la riva incontra una sua vecchia conoscenza: Aoi, che sembra disposto a tutto per fermare il giovane podista.

  Naruto riesce a convincere Idate a non ritirarsi dalla corsa e, portandolo sulle spalle, riesce a condurlo fino alla fine della prima tappa. Proseguendo la corsa Idate ed il Team 7 si ritrovano a fronteggiare nuovamente Aoi, che riesce a sconfiggerli facilmente grazie alla sua spada Raijin. Sasuke però con la tecnica dei mille falchi riesce a creare una crepa sulla spada.

Naruto, grazie alla crepa creata da Sasuke (che per l'ennesima volta si perde la tecnica di Naruto), riesce a rompere con il Rasengan la spada di Aoi ed a sconfiggerlo. Accelerando per l'ultimo tratto del percorso, Idate riesce a raggiungere il suo avversario ed a batterlo all'ultimo metro. Mentre tornano a casa Sasuke pensa di non essere riuscito a fare nulla ma Naruto, invece...

Sasuke viene guarito da Tsunade e resta in convalescenza all'ospedale di Konoha. Tuttavia, invidioso dei recenti progressi di Naruto, decide di sfidarlo in un combattimento. I due si recano sul tetto dell'ospedale ed iniziano a combattere. Nel frattempo Shikamaru, nonostante la prematura fine delle selezioni dei Chunin, viene promosso per essersi distinto durante esse per le sue doti tattiche.

Quando Naruto e Sasuke stanno per colpirsi con le loro tecniche più forti, arriva Kakashi che riesce a separarli. Dopo aver visto la magra potenza del Rasengan di Naruto, Sasuke se ne va ma vede che dietro il contenitore colpito da Naruto c'è una spaccatura enorme, mentre il suo Chidori è stato nettamente inferiore, e pieno di rabbia se ne va. In seguito Kakashi, dopo un bel discorso, gli propone di abbandonare i suoi propositi di vendetta; ma, mentre ci pensa, Sasuke viene avvicinato da quattro ninja del suono (Il "Quartetto del Suono") mandati da Orochimaru per rapirlo.

I quattro del suono (Sakon, Jirobo, Tayuya e Kidomaru) propongono a Sasuke di andare con loro per ottenere il potere di Orochimaru. Sasuke si lascia convincere e lascia il villaggio. Sakura tenta di fermarlo confidandogli anche il suo amore ma Sasuke, ringraziandola, tramortisce la ragazza colpendola alla nuca e scappa.

Viene scoperta la fuga di Sasuke. Shikamaru, unico promosso all'esame dei Ch?nin, viene incaricato di riunire tutti i Genin disponibili (che sono gli unici rimasti al villaggio poiché tutti gli altri sono in missione) nel giro di 30 minuti e di riportare Sasuke indietro. Si forma così il gruppo che dovrà compiere la missione: Kiba, Shikamaru, Naruto, Choji e Neji. Rock Lee nel frattempo vuole a tutti i costi tornare in perfetta forma al più presto.

Naruto promette a Sakura di riportare indietro Sasuke a tutti i costi. Nel frattempo i quattro del Suono utilizzano la tecnica per potenziare il segno maledetto di Sasuke e lo richiudono in un barile. Shizune si accorge della mancanza di due Jonin così corre a soccorrerli, essi sono ridotti molto male a causa di un incontro diretto col quartetto del suono. I quattro per batterli hanno dovuto utilizzare il secondo livello del marchio così ,stanchi, sono costretti a riposare. Sapendo di essere seguiti lasciano delle trappole lungo il percorso. Arrivati Kiba, Shikamaru, Naruto, Choji e Neji si dividono in due gruppi.

Scoperta dal nemico, la squadra di Shikamaru tenta di intrappolare i quattro del suono, ma viene battuta ed intrappolata da Jirobo in una prigione di roccia che assorbe il chakra. I compagni di Shikamaru inizialmente litigano, ma poi riescono a trovare il punto debole della prigione di roccia e si liberano.

Choji si offre per combattere contro Jirobo mentre gli altri proseguono l'inseguimento. Choji riesce a resistere alle tecniche di Jirobo grazie alla prima delle tre pillole speciali del suo clan, quella verde, ma sul finire del combattimento è costretto a ingerire la seconda, di colore giallo, per riuscire a combattere.

Jirobo utilizza il segno maledetto di livello 2, battendo Choji e lasciandolo in fin di vita. Choji, prima che gli venga inferto il colpo di grazia riesce ad ingerire la terza pillola, quella rossa, che centuplica la forza ma porta anche alla morte dopo l'utilizzo. Choji concentra tutto il suo chakra su un pugno e uccide Jirobo, cadendo a terra poco dopo.

La squadra di Shikamaru raggiunge i tre del Suono rimasti, ma Kidomaru, con le sue ragnatele, riesce ad intrappolare tutta la squadra. Neji, però, scopre di essere l'unico a poter tagliare le ragnatele piene di chakra e quindi, dopo aver liberato i compagni, resta a combattere per permettergli di continuare l'inseguimento.

Neji è costretto a difendersi dagli attacchi a lunga distanza del suo avversario. Kidomaru capisce però che il Byakugan di Neji ha un punto debole: la tecnica non permette la visione a 360° e quindi esiste una zona in cui il ragazzo non può vedere i pericoli incombenti. Il nemico approfitta di questo suo difetto per colpirlo ripetutamente con i kunai.

Kidomaru fa evolvere il suo Sigillo Maledetto a livello 2. Neji si fa volontariamente colpire da una freccia per poter rilasciare il suo chakra lungo il filo di ragnatela e così battere Kidomaru, che muore, mentre lui, gravemente ferito, sviene.

Orochimaru non riuscendo più a resistere nel proprio corpo gravemente ferito, trasferisce il suo spirito in un nuovo corpo, scelto da Kabuto. Quest'ultimo comincia a risvegliare Kimimaro dal suo stato di coma. Il team di Shikamaru nel frattempo riesce a togliere il barile dalle mani di Tayuya e Sakon.

Grazie ad una esplosione, i componenti dei due gruppi si separano: Kiba e Sakon cadono in un precipizio, mentre Shikamaru combatte contro Tayuya. Naruto continua ad inseguire il barile che è stato preso da Kimimaro, riuscendo a raggiungerlo e cominciando a combattere contro di lui.

Continua lo scontro fra Kiba e Sakon, che rivela di essere in realtà due persone (Sakon e Ukon) che possono separarsi. Tayuya evoca con il suo flauto tre demoni contro Shikamaru. Ukon si fonde col corpo di Kiba per ucciderlo, ma questi si pugnala danneggiando anche il nemico.

Shikamaru riesce ad eseguire la tecnica del controllo dell'ombra su Tayuya, ma questa riesce a liberarsi ed a intrappolare Shikamaru in un'illusione. Shikamaru riesce a fuggire a sua volta dall'illusione e tenta di eseguire la tecnica dello Strangolamento dell'Ombra su Tayuya.

Il barile esplode e Sasuke comincia a fuggire verso Orochimaru. Kimimaro sta per uccidere Naruto, quando appare Rock Lee, ristabilitosi dopo i danni subiti contro Gaara. Naruto insegue Sasuke, mentre Rock Lee resta a combattere contro Kimimaro.

Rock Lee beve per errore una bottiglia intera di Sakè al posto della sua medicina. Ubriacatosi, diventa estremamente violento, in quanto naturale talento della "tecnica dell'Ubriaco" mettendo in difficoltà Kimimaro. Nel frattempo Kiba sta per essere ucciso da Sakon, mentre Shikamaru fallisce la sua tecnica contro Tayuya, che cerca di pugnalarlo. Lo stesso Rock Lee, finito l'effetto del sakè, è in pericolo e sta per essere colpito mortalmente da Kimimaro.

Shikamaru, Kiba e Rock Lee stanno per subire l'ultimo colpo da parte dei nemici. Ma, a sorpresa, Temari interviene e salva Shikamaru. Sakon viene fermato da Kankuro e il ragazzo che giunge in aiuto di Rock Lee è Gaara. Temari uccide Tayuya distruggendo buona parte della foresta con una raffica di vento. Kankuro grazie alla tecnica della Danza delle Marionette intrappola ed uccide Sakon & Ukon.

Comincia lo scontro tra Gaara e Kimimaro. Kimimaro dà dimostrazione delle sue abilità di manipolazione ossea riuscendo a resistere al Funerale del Deserto di Gaara. Segue un flash-back sulla vita di Kimimaro. Gaara riesce a seppellirlo sotto una grande quantità di sabbia, ma Kimimaro si libera evolvendo il suo Sigillo Maledetto al livello 2.

Gaara resta intrappolato nella Danza della Clematide, ma riesce a parare il colpo grazie ad uno scudo di sabbia molto densa. Avendo quasi esaurito il suo chakra, Gaara decide di eliminare il suo avversario facendolo sprofondare in delle sabbie mobili e lo fa finire sottoterra. Kimimaro utilizza quindi la Danza di Germogli di Felce, facendo spuntare una miriade di ossa dal terreno. Risalendo lungo una di queste arriva quasi a colpire mortalmente Gaara, ma muore poco prima di effettuare il colpo a causa della malattia di cui soffriva da tempo.

Naruto raggiunge Sasuke presso la Valle della Fine. Vedendo il volto di Sasuke sfigurato dal segno maledetto, Naruto lo colpisce. Naruto attraverso alcuni flash-back ricorda i momenti della sua amicizia con Sasuke. Inizia poi un lungo flash-back sulla infanzia di Sasuke.

Continua il flash-back sull'infanzia di Sasuke. Sasuke è costretto a vivere all'ombra del fratello, migliore di lui in tutto. Nemmeno suo padre sembra provare ammirazione per lui. Improvvisamente Shisui, migliore amico di Itachi, viene trovato morto in un fiume in circostanze sospette. Itachi viene sospettato, ma grazie ad un intervento del padre viene scagionato. Sasuke vede Itachi attivare per un attimo uno Sharingan diverso da quello che conosce.

Il rapporto fra Itachi e suo padre peggiora. Quest'ultimo concentra quindi la sua attenzione su Sasuke, insegnandogli la tecnica della Palla di Fuoco Suprema. Sasuke riesce a padroneggiarla in una settimana, guadagnandosi per la prima volta l'ammirazione del padre.

Sasuke una sera rientra dall'Accademia e trova tutta la sua famiglia sterminata da Itachi, che lo intrappola nel suo Sharingan Ipnotico. Itachi gli dice di aver eliminato il suo clan per mettersi alla prova perché dopo aver ottenuto lo Sharingan Ipnotico nessuno poteva tenergli testa, quindi voleva provare contro la sua famiglia. Afferma di non volerlo eliminare, infatti ha recitato la parte del fratello maggiore come voleva Sasuke per spingerlo a farsi odiare. L'unico motivo per cui non lo eliminerà è perché in lui ha visto il potenziale che potrà finalmente mettere alla prova la sua forza. Successivamente Itachi gli rivela che l'unico modo per ottenere questo tipo di Sharingan è uccidere il proprio amico più caro, come aveva fatto lui con Shisui. Gli dice che se lo vuole uccidere lo deve odiare, disprezzare e un giorno, quando avrà i suoi stessi occhi potrà andare da lui e affrontarlo, fino ad allora non vale la pena di ucciderlo. Il flash-back ha termine e Naruto e Sasuke riprendono a combattere.